http://www.chemistrymag.org/cji/2000/023014nc.htm |
Mar.28,
2000 Vol.2 No.3 P. 14 Copyright |
Yang Min, Yu Qingseng, Li Xinhua, Pan
Yuanjiang, Ding Yu#
(Department of Chemistry, Zhejiang University, Hangzhou, 310027; #Institute of
Organic Chemistry of CAS, Shanghai, 200032)
Received Dec. 1, 1999
Abstract The intermediate of (+)-7-epi-Goniofufurone, an anticancer crude-product, (4S,5R,6R,7S)-5,6-O-Isopropylidene-7-C-phenyl-L-aldol-hepta-2-ene-g -lactone was synthesized and its crystal structure was determined by Rigaku AFC 7R.The crystal structure belongs to monoclinic system with space group P21 (#4), a=0.5612(2)nm, b=1.8667(5)nm, c=1.4424(2)nm, b =97.10(2)° , V=1.4994(7)nm3, Dcalc=1.286g/cm3, Z=4, F(000)=616.00, m (MoKa )=0.95cm-1. The final R is 0.052 for 1434 I>2.00s (I). The X-ray analysis shows that its structural characteristic meets the synthetic demand of the next step.Keywords anticancer crude-product, intermediate, crystal structure
(4S,5R,6R,7S)-5,6-O-异亚丙基-7-C-苯基-L-艾杜-庚-2-烯-g -内酯的合成与晶体结构
杨 敏 俞庆森 潘远江 李新华 丁 渝#(浙江大学化学系，浙江，杭州，310027； #中科院上海有机化学研究所，上海，200032) 摘要 报道合成了化合物(4S,5R,6R,7S)-5,6-O-异亚丙基-7-C-苯基-L-艾杜-庚-2-烯-g -内酯并解析了其晶体结构, 单斜, 空间群P21 (#4), a=0.5612(2)nm, b=1.8667(5)nm, c=1.4424(2)nm, b =97.10(2)° , V=1.4994(7)nm3, Dcalc=1.286g/cm3, Z=4, F(000)=616.00, m (MoKa )=0.95cm-1, R=0.052, Rw=0.054。该分子是在合成抗肿瘤天然产物(+)-7-epi-Goniofufurone过程中得到的一个新化合物。X-衍射分析表明，它的结构特征完全能满足后续的合成要求。
关键词 抗肿瘤天然产物，中间体，晶体结构
(+)-7-epi-Goniofufuron是天然产物Styryl Lactones中的一种，而Styryl Lactones是近年来又被人们重视的具有抗肿瘤活性的天然化合物。1985年McLaughllin[1-3]等人发现番荔枝科(Annonaceae)植物Goniothalamus gigauteas 茎皮的乙醇提取物对P388细胞(淋巴肿瘤细胞)等具有很强的抑制和毒杀作用, 表现出了很强的生物活性。研究表明，这种强的生物活性是由一些含有苯乙烯基或官能团化的苯乙烯基的内酯类化合物表现出来的[4-7]。其中最具有代表性的有(+)-7-epi-Goniofufurone(1); (+)-Goniofufurone(2)和(+)-Goniopypyrone(3)（图1）。
近几年来，国内外相继有几个研究小组[8]开展了对该类化合物的合成研究。我们研究小组也正在该系列化合物的全合成方面进行全面的研究工作。在以D-葡萄糖为起始原料的合成过程中，得到了一个醚环关环前体(4S,5R,6R,7S)-5,6-O-异亚丙基-7-C-苯基-L-艾杜-庚-2-烯-g -内酯。为了确定分子中各个手性碳的构型，证实合成路线的正确性，对该化合物进行了X-衍射分析。结果表明，分子中各个手性碳的构型完全符合我们最初的设计，能够满足目标分子合成的要求。
反应以TLC跟踪，使用烟台化工研究所生产的高效薄层层析硅胶板，显色用磷钼酸或碘缸。快速柱层析使用青岛化工厂生产的柱层析硅胶。购买的试剂没有进一步处理直接使用。
旋光由Autopal型旋光仪测定。熔点由ZED-IIType熔点仪测定，温度计未校正。元素分析由Element Analyzer-mod. 1106仪测定。红外光谱用Bio-RidFT20E型红外光谱仪测定，固体用KBr压片。核磁共振光谱用BrukerBFX-5300型测定，化学位移用ppm表示，以TMS作内标。质谱用Finigann4021型质谱仪测定。X-衍射结构分析由Rigaku AFC7R X-衍射仪测定。
1.1 化合物5，6的制备
5 mL烧瓶中加入31.6 mg 4 (0.08 mmol )， CH3CN 1.5 mL ， Sc(OTf)3 0.58 mg 和水7.04 mL (0.39 mmol). 混合物在室温下连续搅拌38小时，然后通过硅藻土层过滤。滤液浓缩后残留物用快速柱层析分离（乙酸乙酯 ：石油醚= 1 ：1）先被洗脱10.2 mg极性较小的化合物5，为白色结晶, 产率：44%。进一步用二氯甲烷和石油醚（1:3）重结晶，得白色针状结晶。用丙酮和石油醚培养单晶，做X-衍射分析。Mp：144-146 ° C ； [a ]D19 = -65.8 (c 0.2, MeOH). IR (n max )：3513, 1754 (a , b -unsaturated- g -lactone) cm-1 ；1H NMR d H: 1.36 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.92(br, 1H), 3.96(dd, J=8.0, 1.8 HZ, 1H), 4.02(dd, J=3.4, 1.8 HZ, 1H), 4.45(dd, J=8.0, 6.8 HZ, 1H), 4.70(d, J=6.8 HZ, 1H), 6.03(dd, J=5.5, 3.4 HZ, 1H), 7.15(dd, J=5.5, 1.5 HZ, 1H), 7.33-7.42(m, 5H). MS (m/z ，%): 290(M+,10.65), 272(M+-H2O, 95.02), 214(M+H-Ph, 91.67), 182(M+-107-H, 83.94), 107(PhCHOH+, 100). Anal. C16H18O5. Calcd: C, 66.21; H, 6.21. Found: C, 66.55; H, 6.15.
第二部分被洗脱6.9 mg是极性较大的化合物6，为白色结晶, 产率：30%. Mp ： 123-127 ° C ； [a ]D15 = +13.27 (c 0.96, EtOH).1H NMR(d H): 1.53(s,3H), 1.57(s, 3H), 2.94(br, 1H), 3.77-3.80(m,2H), 5.04-5.10(m, 2H), 6.13(dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 7.45(dd, J=5.8, 1.2 Hz, 1H).IR: 3472, 1742, 1602, 1453, 1383, 1372.MS(m/z, %): 290(M+, 1.39), 272(M+-H2O, 11.49), 214(M++1-Ph, 18.2), 196(M++1-H2O-Ph, 13.62), 189(M+-H2O-C4H3O2, 31.19), 182(M+-H2O-C7H6, 68.21), 107(PhCHOH+, 100) ；Anal. C16H18O5. Calcd: C, 66.21; H, 6.21. Found: C, 66.12; H, 6.44.
1.2 晶体结构测定
选择尺寸大小近似为0.20nm´ 0.20nm´ 0.30nm的无色棱柱形单晶用Rigaku AFC7R四圆衍射仪收集数据。石墨单色化Mo Ka 射线，l =0.71069 nm，扫描方式w -2q ，2q 在6° 到50° 。收集独立衍射点2897个，其中2460个Rint=0.098。进行了衰减校正、经验吸收校正、LP校正及第二消光校正（系数为1.19526e-06）。结构由SHELXS86解析，全矩阵最小二乘精修的可观察衍射点(I>2.00s (I))为 1434个，378个可变参数。R=0.052，Rw=0.054，权种方案为1/s 2(Fo)。所有计算使用Molecular Structure Corporation 的TEXSAN晶体结构软件包。
2. 结果与讨论
D-葡萄糖经12步转化[9,10]得到化合物4，用三氟甲基磺酸钪在乙氰和水溶液中对化合物4脱保护基叔丁基二甲基硅基时，以44%的产率得到醚环关环前体(4S,5R,6R,7S)-5,6-O-异亚丙基-7-C-苯基-L-艾杜-庚-2-烯-g -内酯（5）(Sheme1)。同时得到30%的异亚丙基重排产物6。X-衍射分析表明，5的分子结构是十分舒展的，分子中苯基，内酯环基，异亚丙基等大基团相互呈一定的角度向不同的方向伸展。从热力学的角度分析，整个分子具有很好的稳定性。
Scheme 1.
晶体结构描述：(
4S,5R,6R,7S)-5,6-O-异亚丙基-7-C-苯基-L-艾杜-庚-2-烯-g -内酯（C16H18O5），Mr=290.32，单斜, 空间群P21 (#4), 晶胞参数为a=0.5612(2)nm, b=1.8667(5)nm, c=1.4424(2)nm, b =97.10(2)° , V=1.4994(7)nm3, Dcalc=1.286g/cm3, Z=4, F(000)=616.00, m (MoKa )=0.95cm-1, R=0.052, Rw=0.054。Drmax=190e.nm-3， Dr min=-210e.nm-3 。分子结构见图2，非氢原子坐标与热参数列于表1。 |
| Fig.2 Perspective drawing of the compound 5 |
Table 1 Atomic Coordinates and Equivalent Isotrictropic Thermal Parameters
（´ 100nm3）atom |
x |
y |
z |
B(eq) |
| O(1) | 0.868(1) | 0.2417 | 0.1275(5) | 6.5(2) |
| O(2) | 0.9823(9) | 0.3159(4) | 0.2457(4) | 3.8(2) |
| O(3) | 1.299(1) | 0.2542(5) | 0.4002(4) | 4.4(2) |
| O(4) | 1.078(1) | 0.2837(4) | 0.5163(4) | 4.0(2) |
| O(5) | 0.839(1) | 0.4140(5) | 0.5507(4) | 5.8(2) |
| O(6) | 0.329(1) | 0.4750 | 0.1231(5) | 5.2(2) |
| O(7) | 0.3492(9) | 0.4036(4) | 0.0018(4) | 3.6(2) |
| O(8) | 0.528(1) | 0.4705(5) | -0.1571(4) | 4.7(2) |
| O(9) | 0.224(1) | 0.4376(5) | -0.2694(4) | 5.0(2) |
| O(10) | -0.023(1) | 0.3054(5) | -0.2959(4) | 5.1(2) |
| C(1) | 1.030(2) | 0.2725(7) | 0.1729(7) | 4.7(3) |
| C(2) | 1.286(2) | 0.2741(6) | 0.1693(6) | 4.3(3) |
| C(3) | 1.385(1) | 0.3178(7) | 0.2340(6) | 3.9(2) |
| C(4) | 1.206(1) | 0.3477(5) | 0.2882(5) | 2.9(2) |
| C(5) | 1.248(1) | 0.3288(5) | 0.3918(5) | 3.0(2) |
| C(6) | 1.039(1) | 0.3407(6) | 0.4490(6) | 3.4(2) |
| C(7) | 1.178(2) | 0.2251(6) | 0.4722(7) | 4.6(3) |
| C(8) | 0.983(2) | 0.1749(8) | 0.4279(9) | 7.7(4) |
| C(9) | 1.351(2) | 0.1870(7) | 0.5412(7) | 6.5(3) |
| C(10) | 1.041(2) | 0.4118(6) | 0.4984(6) | 4.0(2) |
| C(11) | 1.023(2) | 0.4716(5) | 0.4275(6) | 3.1(2) |
| C(12) | 1.214(2) | 0.5158(6) | 0.4199(6) | 3.6(2) |
| C(13) | 1.202(2) | 0.5666(6) | 0.3488(7) | 4.2(3) |
| C(14) | 0.994(2) | 0.5746(6) | 0.2883(6) | 4.3(3) |
| C(15) | 0.800(2) | 0.5312(6) | 0.2955(6) | 3.7(2) |
| C(16) | 0.815(1) | 0.4810(6) | 0.3676(7) | 3.7(2) |
| C(17) | 0.449(2) | 0.4453(6) | 0.0730(6) | 3.8(2) |
| C(18) | 0.714(2) | 0.4440(6) | 0.0740(7) | 4.1(2) |
| C(19) | 0.763(1) | 0.4022(6) | 0.0061(6) | 3.8(2) |
| C(20) | 0.542(1) | 0.3736(6) | -0.0477(6) | 3.7(2) |
| C(21) | 0.498(1) | 0.3944(6) | -0.1494(6) | 3.3(2) |
| C(22) | 0.249(1) | 0.3803(6) | -0.2015(6) | 3.4(2) |
| C(23) | 0.349(2) | 0.4983(7) | -0.2246(7) | 5.0(3) |
| C(24) | 0.181(2) | 0.5439(7) | -0.1797(8) | 6.9(4) |
| C(25) | 0.464(2) | 0.5365(7) | -0.3022(8) | 7.4(4) |
| C(26) | 0.222(2) | 0.3101(6) | -0.2515(5) | 3.8(2) |
| C(27) | 0.267(1) | 0.2488(6) | -0.1842(6) | 3.7(2) |
| C(28) | 0.473(2) | 0.2083(6) | -0.1829(6) | 4.2(3) |
| C(29) | 0.520(2) | 0.1513(7) | -0.1196(7) | 5.4(3) |
| C(30) | 0.368(2) | 0.1396(7) | -0.0533(7) | 5.5(3) |
| C(31) | 0.164(2) | 0.1803(7) | -0.0527(6) | 4.5(3) |
| C(32) | 0.110(2) | 0.2341(6) | -0.1163(6) | 4.1(2) |
Fig.3 Perspective
drawing of the compound 1
3. 结论
在合成抗肿瘤天然产物(+)-7-epi-Goniofufurone过程中得到了一个新化合物化合物(4S,5R,6R,7S)-5,6-O-异亚丙基-7-C-苯基-L-艾杜-庚-2-烯-g -内酯。X-衍射分析表明，它的结构特征完全能满足后续的合成要求。
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