Synthesis of photodynamic compound 5-aminolevulinic acid from succinyl anhydride

Liu Hailing^{1, 2, 3} ，Jiang Huanfeng^1* ，WangYugang^{1, 2, 3} ，Liu Peng^{1, 2, 3}
(¹College of Chemistry, South China University of Technology, Guangzhou 510640, Guangdong, China; ² Guangzhou Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510650, Guangdong, China; ³ Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China)

以丁二酸酐为原料合成光动力化合物 5-氨基乙酰丙酸

刘海灵^1,2,3，江焕峰¹ ， 王玉刚^1,2,3，刘鹏^1,2,3
(¹华南理工大学化学科学学院 广州 510640；²中国科学院广州化学研究所 广州 510650；³中国科学院研究生院 北京 100039)

2005年1月31日收稿；国家自然科学基金资助项目（20332030，20172053）

摘要 以丁二酸酐为原料经过四步反应简便合成标题化合物5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)。本文采用引入硝基再还原得到产物的方法，总产率为21.6%。与文献采用酰氰还原的方法相比，具有试剂廉价易得、毒性低、反应条件温和、环境友好等优点。各步产物均经IR、MS和¹H NMR图谱分析确证。
关键词 5-氨基乙酰丙酸；光动力化合物；丁二酸酐

    近年来，5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）作为一种新型光动力化合物在医学和农业领域具有广泛的应用^[1-5]。5-ALA作为一种新型光动力药物，不仅用于局部或全身的皮肤癌的治疗，还可用于膀胱癌、消化道癌、肺癌等的诊断；作为绿色除草剂、杀虫剂、落叶剂、植物生长调节剂等，在农业领域日益受到关注。
　有关5-氨基乙酰丙酸合成的文献报道较多^[6]。主要有以杂环物质衍生物、b-酮酯类化合物为原料的合成方法。1984年，Pfaltz等人报道了以3-酰氯丙酸甲酯为原料的合成方法^[7]。该路线通过引入氰基，再还原水解得到5-ALA。此条路线产率较高，但需用毒性高的CuCN等氰基化试剂，不适合大规模生产。本文从绿色化学的基本原理出发并结合工业化生产的要求，报道了以丁二酸酐为原料，通过合成中间体3-酰氯丙酸甲酯，最终得到标题化合物5-氨基乙酰丙酸的合成方法。该路线反应条件温和、所用的原料试剂价廉易得、毒性低、后处理简便、环境友好、不需特殊仪器设备。合成路线如Scheme 1所示。
1 实验方法
1.1 仪器与试剂
    Mercury－Plus 300 核磁共振仪，300MHz，溶剂CDCl₃，内标TMS；Analect RFX-65A型红外光谱仪，KBr压片；岛津GCMS-QP5050A气质联用仪，EI源（70ev）。
    叔丁醇钾由江阴市新星化工厂提供，工业级；四氢呋喃，经钠回流重蒸后使用；其余试剂均为分析纯。


                  Scheme 1

1.2 3-酰氯丙酸甲酯 1的合成^[8]
    将20g（0.2mol）丁二酸酐，7.68g（0.24mol）甲醇，加到100mL三口瓶中，搅拌均匀，逐渐升温至90℃。当白色固体完全消失时，停止加热，快速搅拌15分钟，再加热30分钟，得无色透明液体，减压蒸除过量的甲醇。控制温度为30-40℃，逐滴加入47.8g（0.4mol）氯化亚砜，反应3h。减压下将过量的氯化亚砜脱去，在真空度为0.6kPa下，收集79-80℃馏分，得无色液体1 26.4g，产率88.0 ％。
   IR（cm^-1）n：2956，1795，1737，1438，1216，1059。¹H NMR（CDCl₃，300MHz）d：2.66（t，J=6.6Hz， 2H，CH₂），3.21（t， J=6.6Hz， 2H，CH₂COCl），3.70（s， 3H，OCH₃）。MS：m/z 115（M-Cl），87（100），59，55。
1.2 4-咪唑基-4羰基丁酸甲酯2的合成^[9]
    将9.0g（0.06mol）3-酰氯丙酸甲酯，50mL四氢呋喃加入150 mL三口瓶中，搅拌均匀，在0℃滴加已溶于50mL四氢呋喃的8.16g（0.12mol）咪唑，滴加完毕后室温搅拌18h后停止反应。过滤、脱溶，冷却后得到浅黄色腊状固体。用四氢呋喃/石油醚纯化得到白色固体8.6g，产率78.8％。
    IR（cm^-1）n：3143， 2987， 1730，1565，1411，1224，1067。¹H NMR（CDCl₃，300MHz）d：2.80（t，J=6.6Hz，2H， CH₂），3.16（t，J=6.5Hz， 2H，CH₂），3.69（s，3H，CH₃）， 7.08（s，1H，CH），7.44（s， 1H，CH），8.18（s，1H，CH）。MS：m/z 182，151，115（100）。
1.3 5-硝基-4-羰基戊酸甲酯3的合成
    在冰水浴中，将1.5g（24mmol）硝基甲烷，20mL DMSO加入100 mL三口瓶中，通氮气，加入溶于40mL四氢呋喃的2.26 g（20mmol）t-BuOK浊液，搅拌10min后，加入溶于20mL四氢呋喃的4-咪唑基-4羰基丁酸甲酯3.50 g（20mmol），室温搅拌36h后停止反应。混合物倒入40 mL蒸馏水中，用乙醚洗涤（20 mL×2），下层水层用1N HCl中和到pH＝4-5，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取（50 mL×4），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（40 mL×2），无水Na₂SO₄干燥、过滤、脱溶，得橙色液体1.44 g，产率37.8 ％，GC含量92 ％。
    IR（cm^-1）n： ¹H NMR（CDCl₃，300MHz）d： 2.85-2.71（AA’BB’system，CH₂-CH₂），3.70（s，3H， CH₃），5.37（s， 2H， CH₂NO₂）， MS：m/z 175，144，115（100）。

1.4 5-氨基乙酰丙酸盐酸盐4的合成
    将0.35g（2mmol）5-硝基-4-羰基戊酸甲酯， 1N的盐酸10mL，10％的Pd/C0.22g(0.2 mmol)加到30 mL的反应瓶中，常压通氢气，反应24h，停止反应。过滤、旋转蒸发掉溶剂。用乙醇/丙酮纯化后得到棕黄色固体0.27g，产率为81％。
    IR（cm^-1）n：3126，1725，1403，1178，1049。¹H NMR（D₂O，300MHz）d：2.59（t，J=6.4Hz，2H，CH₂CO₂H），2.78（t，J=6.4Hz，2H，CH₂）4.02（s，2H， CH₂NH₃⁺）， MS：m/z 132（100，M-HCl），114，86。（与文献[10]报道一致）

2 结果与讨论
    本实验的关键步骤是，硝基甲烷在碱的作用下形成碳负离子，进攻4-咪唑基-4-羰基丁酸甲酯，得到5-硝基-4-羰基戊酸甲酯一步。笔者对该反应的溶剂及碱进行了对照实验，结果见表1。

表1 反应溶剂、碱对反应的影响
Table 1 Influence of solvents, bases on the reaction

    从表中可看出：（a）采用二甲亚砜作溶剂，叔丁醇钾作碱，产物的产率最高达到51.5%，粗产物的气相色谱含量为66%。（b）采用四氢呋喃作溶剂，叔丁醇钾作碱，产物的产率为46.0%，粗产物的气相色谱含量最高为92%，可不用纯化直接进行下步反应。二甲基亚砜作溶剂，因其极性高，对碱的溶解性好，有利于反应的进行，但二甲基亚砜的沸点高很难除去，同时它的存在很容易使贵金属催化剂中毒，对下一步采用Pd/C还原硝基有很大影响。因此，本文选用四氢呋喃作溶剂，叔丁醇钾作碱来进行反应。简化了后处理操作，大大减少了溶剂的使用，使成本降低，为5－氨基乙酰丙酸工业化提供了可能。
    本文采用Pd/C催化还原硝基，此法与化学方法相比具有环境污染少，可循环利用的优点。Pd/C催化剂价格较贵，使用过程中应该注意Pd/C的回收和活化，使其重复使用降低成本。

3 结论
    本实验以丁二酸酐为原料，通过合成中间体3-酰氯丙酸甲酯，最终成功地合成了目标产物。与Pfaltz等人报道的文献相比，避免使用毒性高的氰基化试剂，采用硝基还原的方法得到5-ALA。四步反应总收率为21.6%。国内关于5-氨基乙酰丙酸的研究刚刚起步，发展新的合成路线及其工艺的工业化是一项十分有价值的工作，值得更多的科学工作者来关注。

REFERENCES
[1] Ma J S. Photographic Science and Photochemistry (Ganguang Kexue yu Guanghuaxue), 2002, 20 (2): 131.
[2] Wang J Q, Zhang Z M. (Weishengwuxue Tongbao), 2004, 31 (3): 136.
[3] Rebeiz C A, Constantin A. US 5127938, 1992.
[4]Rebeiz C A, Constantin A. US 5200427, 1993.
[5] Rebeiz C A, Constantin A. US 5321001, 1994.
[6] Liu H LJiang H F. Wang Y G, et al. Modern Chemical Industry (Xiandai Huagong), 2004, 24 (z1): 18.
[7] Pfaltz A, Anwar S. Tetrahedron Letter, 1984, 25 (28): 2977.
[8] Allen F H, Wilson C V. Organic Syntheses, CV3, 169.
[9] Crumbie R L, Nimitz J C, Mosher H S. J. Org. Chem., 1982, 47 (21): 4040.
[10] Nudelman Ayelet, Nudelman Abraham. Synthesis, 1999, (4): 568.