N₁-3-(4′-Methoxy-phenyl)-5-methyl-isoxazole-1- Acetic Acid Hydrazide

Yan Qin^b Liu Fangming^{* , a , b} Wang Houyong^b Ablajan Keyume^b Shao Ling^b
( ^a Department of Chemistry Hangzhou Teachers College, Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Ministry of Education, Hangzhou Teachers College, Hangzhou 310012;^b College of Chemistry and Chemical Engineering Xinjiang University, Ulumqi 830046)

Abstract A series of new pyrazole and 2-pyrazolin-5-one derivatives were synthesized from the important intermediate of 3-(4′-methoxy-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-acetic acid hydrazide. Their structures were identified by IR, ¹HNMR,MS and elemental analysis.Their spectral properties were also discussed.
Keywords isoxazole, pyrazole, Aryl hydrazone

N₁-(3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-1-羰甲基)-4-芳偶氮吡唑衍生物的合成

阎琴^b 刘方明^a,b 王厚勇^b 阿布拉江.克依木^b 邵玲^b
（^a杭州师范学院化学系, 杭州师范学院有机硅化学及材料技术教育部重点实验室，杭州 310012; ^b新疆大学化学与化工学院 乌鲁木齐 830046 )

2006年1月16日收稿;国家自然科学基金（Nos. 29702007， 20162004）资助项目

摘要 本文以关键中间体3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰肼(1)分别与2-芳腙-2,3-二氧代丁酸乙酯(2)和2,3,4-戊三酮-3-芳腙(3)在冰醋酸中反应,合成了10个未见文献报道的一系列新型的N₁-(3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-1-羰甲基)-4-芳基偶氮-2-吡唑啉-5-酮(4a-4e)和N₁-(3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-1-羰甲基)-4-芳基偶氮吡唑（5a-5e）. 化合物结构经IR、¹H NMR、MS及元素分析得到确证。
关键词 异噁唑 吡唑　芳腙

    杂环农药的研究和开发将成为21世纪农药发展的主流之一，吡唑类化合物在杂环农药中扮演着重要的角色。杂环偶氮化合物的合成及应用是研究得较为深入的领域，由于杂环偶氮化合物的性能较为独特，因此在众多领域有广泛的应用^[1]。吡唑环是一个较好的活性基团，许多吡唑衍生物具有较高的生物活性^[2], N₁-取代吡唑及其4-位芳偶氮衍生物在代谢和降低血糖方面具有明显的功效，近年来的研究表明，当N₁-位含有酰基，特别是杂环酰基时，它们不仅具有降血糖作用，而且还表现出较强的抗菌、抗癌和抗艾滋病病毒等活性^[3]。此外，异恶唑衍生物显示的多种药物活性也受到了许多药物化学家的关注^[4]。也许是由于不同活性结构在同一分子中聚集，共同促进了新的目标分子与有机体中细胞的微环境的结合，使其呈现多种生物活性。为了更好的研究此类化合物的构效关系，本文以3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰肼(1)为起始原料,合成了10个新的芳偶氮吡唑衍生物(4a-4e , 5a-5e)。反应方程式如Scheme 1：

Scheme 1

1． 实验部分
1.1 仪器与试剂
    熔点测定使用FP52型显微熔点仪，温度计未校正；IR谱测定采用Biorad FT-40型红外光谱仪（KBr压片）．¹H NMR谱用Varlan Inova-400型仪器测定（TMS为内标，DMSO- d₆做溶剂）; MS测定用 HP-5988A型质谱仪（EI源，70 eV）, 元素分析用 Perkin-Elmer 2400CHN型元素分析仪．绝对乙醇经过干燥、重蒸处理. 苯胺新蒸处理. 其他试剂及溶剂均系商品用前未经处理.α-氯代对甲氧基苯甲醛肟参照文献[6]制备，取代异噁唑-4-甲酸乙酯参照文献[7]法合成，白色晶体. 产率67 %, m.p. 67-68 ℃（文献值：57-60 ℃）。2-芳腙-2,3-二氧代丁酸乙酯 (2) 和2,3,4-戊三酮-3-芳腙 (3) 的合成,参照文献[8,9]制备。
1.2 3-(4′-甲氧基-苯基-5′-甲基-异噁唑)-4-酰肼(1)^[10]的合成
    将0.03 mol 3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯与0.13 mol 85%的水合肼,在15 mL无水乙醇中,加热回流4 h,冷却至室温,析出大量固体.减压过滤,室温干燥,再用乙醇重结晶,减压过滤,室温干燥,得白色片状晶体.m.p.166~168 ℃,产率60 %.
1.3 N₁-(3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-1-羰甲基)-3-甲基-4-芳偶氮-2-吡唑啉-5-酮 (4a-4e)和N₁-(3-(4′-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-1-羰甲基)-3.5-二甲基-4-芳偶氮吡唑(5a-5e)的合成
    取1 mmol芳腙衍生物2或3, 分别与1.1 mmol酰肼 (1) 在5 mL冰醋酸中回流6～8h, 在反应过程中即有有色固体出现, 反应结束后, 冷却, 放置过夜, 抽滤, 所得粗产物用DMF-H₂O或95%乙醇重结晶, 得目标化合物4和5。
    4a: 深黄色晶体，产率75%, m.p. 157-159 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz)δ: 12.92 (s, 1H, N-H), 7.94-6.98 (m,9H,Ar-H), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 2.49 (s, 3H, CH₃), 2.27 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 3151(N-H), 1731(C=O), 1614 (Ar-H), 1596 (C=N, C=C) cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 417 (2.27), 296 (0.19), 216 (4.80), 174 (23.22), 92 (10.97), 43(100); Anal. calcd for C₂₂H₁₉N₅O₄ : C 63.30, H 4.59, N 16.18; found C 63.28, H 4.56, N 16.22 .
    4b: 无色晶体，产率68 %, m.p. 238-240 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 12.88 (s, 1H, N-H), 7.98~6.95 (m, 8H, Ar-H),3.80(s, 3H, OCH₃), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 2.51 (s, 3H, CH₃), 2.20 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 3158 (N-H), 1725 (C=O), 1620 (Ar-H), 1579 (C=N, C=C) cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 447 (2.11), 326 (0.37), 216 (5.30), 174 (25.36), 92 (14.39), 43 (100); Anal. calcd for C₂₃H₂₁N₅O₅ : C 61.74, H 4.73, N 15.65 ; found C 61.80, H 4.72, N 15.67 .
    4c: 淡黄色晶体，产率 59 %, m.p. 209-211 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 12.93 (s, 1H, N-H), 7.83-6.99 (m, 8H, Ar-H), 3.76 (s, 3H, OCH₃), 2.49 (s, 3H, CH₃), 2.29 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 3169 (N-H), 1743(C=O), 1618(Ar-H), 1583(C=N, C=C)cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 451(1.72), 231(0.77), 216 (15.39), 174 (100), 92 (4.34), 43 (32.30); Anal. calcd for C₂₂H₁₈ClN₅O₄ : C 58.48, H 4.02, N 15.50 ; found C 58.51, H 3.99, N 15.48 .
    4d: 黄色粉末，产率70 %, m.p. 196-199 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 12.95 (s, 1H, N-H), 8.12-7.13 (m, 8H, Ar-H), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 2.49 (s, 3H, CH₃), 2.27 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 3140 (N-H), 1750 (C=O), 1605 (Ar-H), 1595 (C=N, C=C), 1363 (NO₂) cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 462 (0.78), 341 (0.95), 216 (18.65), 174 (11.60), 92 (19.46), 43 (43.23); Anal. calcd for C₂₂H₁₈N₆O₆ : C 58.48, H 3.92, N 18.17 ; found C 58.51, H 3.94, N 18.20 .
    4e: 黄色粉末，产率 65 %, m.p. 168-172 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 12.94 (s, 1H, N-H), 7.89-6.88 (m, 8H, Ar-H), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 3.74 (s, 3H, OCH₃), 2.49(s, 3H, CH₃), 2.30 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 3176 (N-H), 1725 (C=O), 1618 (Ar-H), 1577 (C=N, C=C) cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 447 (0.53), 216 (14.35), 174 (59.86), 92 (13.23), 43 (100); Anal. calcd for C₂₃H₂₁N₅O₅ : C 61.74, H 4.73, N 15.65 ; found C 61.75, H 4.73, N 15.68 .
    5a: 黄色晶体，产率72 %, m.p. 149-150 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 7.72-6.98 (m, 9H, Ar-H), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 2.70 (s, 6H, CH₃), 2.15(s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 1733(C=O), 1613 (Ar-H), 1550 (C=N, C=C)cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 415 (1.72), 216 (15.14), 174 (100), 92 (3.63), 43 (26.14); Anal. calcd for C₂₃H₂₁N₅O₃ : C 66.49, H 5.09, N 16.86 ; found C 66.50 ，H 5.07, N 16.88 .
    5b: 白色粉末，产率 68 %, m.p. 239-242 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 7.79-6.98 (m, 9H, Ar-H), 3.73 (s, 3H, OCH₃), 3.70 (s, 3H, OCH₃), 2.71 (s, 6H, CH₃), 2.20 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 1730 (C=O), 1608(Ar-H), 1547 (C=N, C=C) cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 445 (1.23), 216 (20.56), 174 (100), 92 (72.39), 43 (32.55); Anal. calcd for C₂₄H₂₃N₅O₄ : C 64.71, H 5.20, N 15.72 ; found C 64.74, H 5.16, N 15.70 .
    5c: 黄色晶体，产率 60 %, m.p. 235-238 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 7.59-6.92 (m, 8H, Ar-H), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 2.72 (s, 6H, CH₃), 2.24 (s, 3H, CH₃); IR(KBr)υ: 1725(C=O), 1603 (Ar-H), 1542 (C=N,C=C) cm^-1; MS (70 eV)m/z (%): 451(0.76), 449 (2.31), 216 (16.62), 174 (100), 92 (25.76), 43 (45.32); Anal. calcd for C₂₃H₂₀ClN₅O₃ : C 61.40，H 4.48，N 15.57 ; found C 61.38, H 4.59, N 15.57.
    5d: 深黄色晶体，产率 73 %, m.p. 205-207 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 8.11-7.03 (m, 8H, Ar-H), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 2.76 (s, 6H, CH₃), 2.13 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 1723(C=O), 1598 (Ar-H), 1535 (C=N, C=C) cm^-1; MS(70 eV) m/z (%): 460(0.98), 216(18.94), 174(100), 92 (4.57), 43 (32.74); Anal. calcd for C₂₃H₂₀N₆O₅ : C 60.03, H 4.38, N 18.25 ; found C 60.05, H 4.38, N 18.23.
    5e: 黄色晶体, 产率 65 %, m.p. 126-128 ℃; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz)δ: 7.52-6.88 (m, 8H, Ar-H), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 3.70 (s, 3H, OCH₃), 2.68 (s, 6H, CH₃), 2.17 (s, 3H, CH₃); IR (KBr)υ: 1730 (C=O), 1609 (Ar-H), 1545(C=N, C=C) cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 445 (1.12), 216 (17.32), 174(100), 92(5.53), 43(18.23); Anal. calcd for C₂₄H₂₃N₅O₄ : C 64.71, H 5.20, N 15.72 ; found C 64.70, H 5.20, N 15.71 .

2 结果与讨论
2.1 合成
    N₁-酰基吡唑类化合物的合成主要通过酰肼与β-二酮在质子酸催化下脱水环化来完成的，一般较为常用的酸性体系有HOAc和浓HCl/乙醇溶液。研究表明，该反应是分步进行的，首先生成异恶唑的酰腙化合物，然后再环化脱水生成吡唑衍生物。质子酸在反应中至关重要，若无质子酸参与反应，则只能生成开环的酰腙。这是由于酰肼中的两个亲核氮原子的亲核活性不同，其中酰肼基中的-NH₂具有一般的氨基活性，在没有质子酸的存在下，仍可与羰基缩合，而-NH-中的氮原子由于受羰基影响，其活性下降，要使它与羰基发生反应，必须有质子先将羰基活化。我们采用酰肼与β-二酮类化合物直接在HOAc中反应, HOAc既作溶剂也作催化剂, 操作较为方便。
2.2 IR光谱  
    芳氧基乙酰芳胺中 C=O的伸缩振动频率一般在1680 cm^-1附近，而在化合物的IR光谱中，C=O的吸收峰在1730 cm^-1附近。其主要原因是：与羧基相邻的氮原子上的孤对电子，直接参与吡唑环的共轭体系，因此大大减弱了其与羰基的p-π共轭效应，故使得羰基的双键性增强，振动频率向高波数转移。在化合物5的红外图谱中, 1615 cm^-1附近的弱吸收峰为芳环的C-H吸收峰, υ_c=o位于1650 cm^-1左右, υ_N=N则位于1590 cm^-1附近, 化合物4的红外吸收峰与化合物5的大致相同, 只是在3140～3180 cm^-1范围内出现了较强的N-H吸收峰。
2.3 ¹H NMR谱
    在¹H NMR中，在化合物4中，3位CH₃质子的吸收峰位于2.50附近，较化合物5中3位CH₃质子吸收峰向高场移动约0.2，化合物4中的N-H质子由于形成的分子内氢键, 而位于12.90 ppm左右，3位CH₃和5位CH₃质子吸收峰均出现在2.70左右。文献^[5]中指出，当N₁上直接连有芳环时，由于5位CH₃质子受到此芳环的去屏蔽效应影响而较3位CH₃质子向低场移约0.3，这主要是由于吡唑啉酮为非芳环，而吡唑环为芳香环。当N₁上直接连有芳酰基时，由于羰基的存在，5位CH₃质子无法受到芳环的去屏蔽作用，因而与3位CH₃质子吸收峰重叠。
2.5 MS谱
    在对化合物4和5的电子轰击质谱中发现，它们的分子离子峰都非常弱，裂解途径相似，而且比较简单，均出现了较强的[M-121]、[M-121-Ar], 主要是N₁上的酰基首先断裂产生[M-ArCO]碎片,然后再进一步裂解分别产生[M-ArCO-Ar]以及[M-ArCO-Ar-28]。基峰碎片大部分为[M-ArCO-Ar]。

REFERENCES
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