Synthesis and characterization of a new series of oleic acid heterocycleamide compounds

油酸系列杂环酰胺新化合物的合成与结构表征

何湘琼 宋宝安 杨松 胡德禹
（贵州大学精细化工研究开发中心 贵阳 550025）

2002年5月19日收稿; 国家自然科学基金（资助号20162001）和贵州省优秀人才省长基金（20013）资助项目

摘要 本文以油酸为原料，通过酰氯化、杂环酰胺化合成了5-氨基-1,2,3-噻二唑油酸杂环酰胺，据查阅文献，属未见报道化合物。并以此为基础进而合成了系列含活性杂环母体的油酸酰胺化合物，通过IR、¹H NMR验证了它们的结构。
关键词 油酸 杂环酰胺

1前言        
    中国传统中草药是中华民族的瑰宝，发展中草药材的种植是发展特色经济的重要措施，是提高农民收入的有效途径，但每年由于病虫害的影响而遭受的经济损失不可估量。中药材主要病虫害有蚜虫、螟虫、小地老虎、根腐病、黑斑病、霜霉病、枯萎病、疫病、立枯病、瘁倒病等^[1,2]。目前对于中草药病虫害的防治还没有一个明确的农药品种，采用现有的农药品种防治中草药病虫害，对中草药种植业的发展起到了积极的作用，但同时也带来了日益严重的环境问题以及农药残留超标问题。含氮杂环化合物在农药上的应用为化学农药在面对环境等诸多因素考验的情况下继续作为主导地位开拓了广阔的发展新天地。在含氮杂环中最为重要的有吡啶类、吡唑类、异噁唑类、噻唑类、噻二唑类、三唑类等，这几类化合物通过结构改变及修饰，使其物理性质和生化性能得以改善，从而可衍生筛选出更高效的新农药^[3]。油酸烟碱是西北农业大学开发的一种高效低毒的植物性杀虫剂，已经取得国家农药登记^[4]。本文以油酸烟碱为先导化合物，通过以油酸为原料，经过酰氯化、杂环酰胺化，从而引入高活性的杂环母体，衍生合成了一系列的油酸杂环酰胺新化合物，经生物测试具有良好的杀虫活性，可望筛选出对高等动物及害虫天敌安全的、对环境友好的、易降解、低残留的仿生农药，从而在中草药病虫害防治上起到重要作用。其合成路线如下：

2实验部分
2.1 仪器和试剂
    数字显微熔点仪（北京泰克仪器有限公司，温度计未校正）；VECTOR22傅立叶红外转换测定仪（日本岛津）；INOVO400MHz超导核磁共振仪（美国瓦里安公司），其它试剂均为国产分析纯。
2.2 制备及性质实验
2.2.1中间体的制备
2.2.1.1油酸酰氯(I)的合成：50g油酸（0.18mol）、和40ml无水CHCl₃加入250ml四口瓶中，用冰浴冷却，搅拌下滴加重蒸过的SOCl₂40g(0.34mol),45min滴完后，滴入2ml吡啶，常温搅拌2h，再回流4h至尾气干燥管无气体产生为止。先用水泵脱去CHCl₃和过量的SOCl₂，再用油泵减压蒸馏，收集184-188℃/6mmHg馏分，得38g淡黄色油状液体，产率70.1%。n_D²⁰=1.4618.（文献值^[5]：n_D²⁰=1.4623）。
2.2.1.2 5-氨基-1，2，3-噻二唑(IIa)的合成：取16g(0.13mol)5-氯-1,2,3-噻二唑溶于100mlDMF中，冰浴下通入NH₃2h,常温通NH₃5h，滤出固体，油泵减压脱去溶剂，得黑色残留固体，用甲醇溶解，滤去残留固体，脱去甲醇，得10.5g红棕色固体。粗产率79.9%(文献值71.3%)，用苯重结晶，得琥珀色片状结晶，m.p.146-147℃(文献值^[6]：m.p.144-146℃)。
2.2.1.3 2-氨基-1，2，4-噻二唑(IIb)的合成：将20g(0.219mol)氨基硫脲加入四口瓶中，再加入14.9g(0.307mol)含量95%的甲酸和51.2g(0.519mol)37%的浓盐酸，搅拌回流2~3h。冷却，用40%的NaOH中和至PH近似为8-9，再冷却15min，过滤，干燥，得19g产品，粗产率86%，用水重结晶，m.p.190-191℃(文献值^[7]：m.p.191℃)。
2.2.1.4 3-氨基-吡啶(II_c)的合成：250ml四颈瓶中，加入15gNaOH和150ml水。冰浴冷却，搅拌下滴加19g溴。30min滴完。再于0℃下迅速加入12g烟酰胺。15min后溶液变清亮。改水浴升温至70-75℃，继续搅拌45min，将溶液冷至室温。加入35gNaCl配成的饱和溶液。3×50ml乙醚溶液萃取。NaOH干燥，过滤，脱去乙醚后冷却剩余物，得到暗红色结晶8.3g，用苯和石油醚（4：1）重结晶，得白色结晶，熔点63-64℃。（文献值^[8]：m.p.64℃）。
2.2.1.5 5-溴-2-氨基苯并噻唑(IId)的合成：250ml四口瓶中加入10g（0.06mol）苯基硫脲及100mlCHCl₃，混合搅拌，控制反应温度在15-20℃下于2h左右滴入24g（0.15mol）溴溶于45mlCHCl₃的溶液，加完再搅拌1h。滤出浅橙色固体。再将得到的浅橙色固体溶入200ml热水中，脱色过滤，加热至90℃以浓氨水中和至pH=9，趁热滤出结晶，以热水浸洗二次，得淡黄白色固体。熔点206-207℃。（文献值^[9]：m.p.207-208℃）
2.2.2 N-(1，2，3-噻二唑)-5-基-油酸酰胺(IIIa)的合成
    将0.5g(0.005mol) 5-氨基-1，2，3-噻二唑溶于20mlTHF（干燥），5ml干燥吡啶于50ml三颈瓶中混合搅拌，冰浴下滴加1.5g（0.05mol）油酰氯溶于10mlTHF的溶液，30min滴完，室温搅拌过夜。过滤，再分别用水、稀盐酸溶液、饱和NaHCO₃溶液、水、饱和食盐水洗涤，MgSO₄干燥。过滤，减压脱去溶剂，得到棕红色半固体。用乙酸乙酯：石油醚=3：4（体积比）为洗脱剂，硅胶（100-200目）柱层析，TLC（乙酸乙酯：石油醚=3：4）R_f0.47,得到淡黄色固体1.3g(收率为72.2%)，用甲醇重结晶得白色颗状固体。熔点110-111℃。分子式：C₂₀H₃₅N₃OS。
2.2.3 N-(1，3，4-噻二唑)-2-基-油酸酰胺(IIIb)的合成： 将0.5g(0.005mol)5-氨基-1，3，4-噻二唑溶于15ml苯（干燥），5ml干燥吡啶于50ml三颈瓶中混合搅拌。合成方法如同前。干燥脱溶后得淡黄色固体1.5g(收率为83.3%)，用正己烷重结晶两次，得到白色粉末状固体。熔点108-111℃。分子式：C₂₀H₃₅N₃OS。
2.2.4 N-吡啶-3-基-油酸酰胺(IIIc)的合成：0.5g（0.0053mol）3-氨基吡啶溶于15ml苯（干燥）于50ml三颈瓶中搅拌混合，冰浴下滴加1.6g(0.0053mol)油酸酰氯溶于10ml苯（干燥）得溶液，30min滴完，回流3h，室温搅拌过夜。过滤，分别用水，饱和食盐水各洗三次，MgSO₄干燥。过滤，减压脱去溶剂，得到黄白色固体，用石油醚重结晶两次，得到白色粉末状小晶体1.4g(产率74.1%)。熔点84-85℃。分子式：C₂₃H₃₈N₂O。
2.2.5 N-( 5-溴-苯并噻唑)-2-基-油酸酰胺(IIId)的合成：将0.5g（0.0023mol）2-氨基-5-溴苯并噻唑溶于30ml苯（干燥），10ml干燥吡啶于50 ml三颈瓶中混合搅拌。冰浴下滴加1g(0.003mol)油酸酰氯，15min滴完，室温搅拌过夜。过滤，再分别用水、稀盐酸溶液、饱和NaHCO₃溶液、水、饱和食盐水洗涤，MgSO₄干燥。过滤，减压脱去溶剂，得深黄色油状液体。用氯仿作洗脱剂，硅胶（100-200目）柱层析，TLC（CHCl₃）R_f0.65。得到0.6g白色固体(产率54.5%)，正己烷重结晶，得白色粉末状固体。熔点：119-120℃。分子式：C₂₄H₃₇N₂OSBr。

3 结果与讨论
3.1目标化合物的结构表征
    目标化合物III_a-d的分子式、物理性质、产率及红外光谱、氢核磁共振见下表。

Table 1 Physical properties and IR spectra data of the title compounds

Table 2 ¹H NMR date of the title compond(III_a~d)

    目标化合物的红外光谱中，CH=CH键的吸收在3023cm^-1左右，高于一般烷烃的C-H的伸缩振动频率，符合CH=CH中C-H键的伸缩振动范围；N-H键的吸收在3748-3160cm^-1左右，符合酰胺化合物中N-H键的吸收范围，在1519 cm^-1，1525 cm^-1，1521 cm^-1，1449 cm^-1出现的酰胺II带进一步证实为仲酰胺，且它们的吸收比一般酰胺的吸收略高，说明N-H键连有较强的吸电子基团。在目标化合物氢核磁共振吸收中，油酸酰胺烯键上的氢均出现在5.36ppm左右，符合一般CH=CH键的质子的吸收；杂环上的氢比未酰胺化时要高，如：b-吡啶上的氢位移为8.59、7.38、7.75，酰胺化以后则分别出现在9.538-9.441，8.21，7.81处出现；目标化合物仲酰胺中氮上的单峰也相比一般仲酰胺化合物向低场移动，在9.8-12.98处出现，这可能是由于杂环体系分散了酰胺氮上的电子云密度，从而产生去屏蔽作用，使¹H信号移向低场。
3.2 合成条件的优化
    本实验从原料比，溶剂，缚酸剂，反应温度及时间几个方面进行了比较，并用薄层析进行了跟踪（TLC见实验部分2.22-2.25）。实验针对化合物III_a的合成固定了其它条件而采用不同的缚酸剂进行了比较，并用薄板进行了跟踪反应。所得结果列于表3。

Table 3 The effect of reaction condition

    通过几组过程跟踪及反应结果的综合分析，确定了反应的优化条件。综合来看，当用吡啶作缚酸剂，反应温度控制在0-20℃，反应原料比为1：1（物质的量比），反应时间3-5h时，反应的产率高，副产物少。
    标题化合物经初步测试其对中草药半夏的叶斑病(Septoria sp.)有一定的生物活性，此项工作还在进一步测定当中。

REFERENCES
[1] Han J S. The Pests of Chinese Medicinal Plant (in Chinese). Jinlin: Jilin Science and Technology Publishing House,1990.
[2] Liu Y H. The Prevention and Cure of The Pests of The Medicinal Plant (in Chinese). Beijing: Agriculture Publishing House,1989.
[3] Bao Z S, Wang D X. Heterocyclic Compounds, Genetic Engineering and Pesticides in 21Century. Petiscide,1998, 37 (6): 2.
[4] Wang H, Chen A L, Wang X L et al. Journal of Northwestern Agricultural University, 1999, 27 (1): 100.
[5] Schmidt P, Zweiter S, Jacobson P et al. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Anflage, Berlin :Verlag Von Julius Springer, 1920, 2: 469.
[6] Arndt F, Schuz H. DE2506690, 1976.
[7]Funatsukuri G. JP 4120944, 1966.
[8] Schneller S W. J.Heterocyl.Chem., 1976, 13: 273.
[9] Duan X X. The Practical Handbook of Fine Synthesize (in Chinese). Beijing: Chemical Industry Publishing House, 2000: 482.

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